蕭瑀是南朝梁明帝蕭巋第七子，他的姐姐是隋朝第二任皇帝隋煬帝楊廣的蕭皇后，出生于后梁帝王之家的蕭瑀自幼就受到父兄長輩的呵護，在無比優越的環境中長大。至九歲時，蕭瑀被封為新安王，后來跟隨兄長蕭琮入隋，定居長安。

楊廣還是晉王的時候，迎娶了蕭瑀的姐姐蕭氏為王妃，夫妻二人感情深厚，蕭氏很受楊廣的寵愛。可以這樣說，楊廣是看著蕭瑀這個小舅子長大的，他們之間的感情也非常要好。

蕭瑀長大以后，一表人才，品行正直，光明磊落，隋煬帝楊廣登基之后，對其委以重任，官至內史侍郎。另外，隋煬帝之母獨孤太后還將娘家某一位親兄弟的女兒嫁給了蕭瑀，使得蕭瑀與隋朝皇室的關系親上加親。

隋朝皇室對蕭瑀的恩寵，并沒有讓蕭瑀迷失本性，他堅持正義，面對后期越來越荒淫無道的隋煬帝，蕭瑀屢次勸諫，次次都把隋煬帝氣得火冒三丈。最后，隋煬帝將蕭瑀貶至河池擔任太守，把蕭瑀趕出了京城。

隋末時期，群雄并起反對隋煬帝的統治，蕭瑀看清形勢，他與唐國公李淵是故友又是沾親帶故的親戚，所以當李世民帶著李淵的信請他速去京師、共輔社稷的時候，蕭瑀立刻就點頭答應了。蕭瑀知道李淵的人品性格，他肯定是知道李淵能擔任天下之主這個重任才肯歸順李淵的，否則他這個國舅為何要聯合李淵來對付自己姐夫呢，實在是隋煬帝犯下太多過錯，無法挽回了！

大唐建立之后，蕭瑀因功受封宋國公。后來，李淵退位為太上皇，李世民登基為帝，蕭瑀在李世民在位時期，六次大起大落，都是被封為宰相以后又被罷相。

第一次罷相是在李世民繼位之初，有一次，為人嚴厲刻板的蕭瑀與陳叔達意見不合，二人當即就在朝堂上大吵了一架，期間李世民勸了幾次也不消停，最后李世民氣得推倒御案，拂袖而去。這件事過后不久，蕭瑀就被罷相了，原因是作為宰相竟然言語失態，對皇帝不敬，李世民罰他回家閉門思過。

蕭瑀接到圣旨以后很是悲傷，心高氣傲的他回頭就大病不起了，蕭瑀認為自己對唐朝鞠躬盡瘁死而后已，最后竟然落得這個下場，自然心里有氣。李世民聽說蕭瑀病了，也覺得自己因為這點小事就懲罰蕭瑀這個元老大臣過了頭，就封蕭瑀為太子少師，還把女兒許配蕭瑀之子蕭銳。

后來，李世民再次拜蕭瑀為宰相，但是蕭瑀復出不過五個月就又被罷相了，原因是蕭瑀拜托唐儉出使突厥時，替他帶封家書給突厥避難的姐姐蕭皇后，事發以后，李世民罷免了蕭瑀的相位。

后蕭瑀第三次出任宰相，可當時李靖殺死了出身于前隋朝的義成公主，而這義成公主又是救過蕭瑀姐姐蕭皇后之人，于是蕭瑀上書彈劾李靖。朝中有人認為蕭瑀彈劾李靖不當，于是蕭瑀又被罷相了。

李淵去世以后，蕭瑀再次出任宰相，不過后來又因性情急躁被罷相，還被貶出了京城。

太子李承乾謀反，李世民派蕭瑀主審此案，于是蕭瑀又被任為宰相。可是，蕭瑀在朝中與同僚不合，且多次忤逆圣意，李世民認為蕭瑀年老，本想讓其主動辭職，最后他實在忍不住了，還是主動罷免了蕭瑀的相位。

蕭瑀被貶以后，其姐姐蕭皇后病逝，蕭瑀失去了在這個世界上唯一的親人，三個月后，蕭瑀也突然重病不起，最后病逝了。